Lymfocyt-aktiveringsgen 3 (LAG-3) er et immuncheckpoint, som udtrykkes på overfladen af både aktiverede cytotoksiske T-celler og regulatoriske T-celler (Treg-celler).1,2 LAG-3 binder til antigen-MHC komplekset, der præsenterer antigener for T-celler til genkendelse. LAG-3 kan regulere T-celleproliferation og dannelse af vedvarende hukommelses-T-celler negativt.³

I lighed med PD-1 kan gentagen eksponering for tumorantigener forårsage en kontinuerlig stigning i LAG-3’s tilstedeværelse og aktivitet. De vedholdende signaler betyder, at T-cellerne udmattes, og deres evne til at dræbe tumorceller ødelægges langsomt.^4,5 Prækliniske studier har vist, at inaktivering af LAG-3 betyder, at T-cellerne kan genvinde deres cytotoksiske funktion.⁶

Treg-celler kan supprimere et immunrespons i immunforsvaret og udløses af LAG-3. Treg-celler, der udtrykker LAG-3, samles ved tumor og udviser potent suppression af cytotoksiske T-celler.^1,7

CD137: Forstærker det innate og adaptive immunrespons

CD137, eller 4-1BB, er en aktiverende receptor. Den forekommer på både NK-celler (Natural Killer cells) og T-celler og kan derfor udløse både det innate og det adaptive immun- respons.^8,9 Når disse celler er blevet aktiveret via eksponering for tumorantigen, stimuleres de af CD137-signaler til at proliferere og generere antitumoraktivitet.^8,9 I dyremodeller spiller CD137 også en afgørende rolle i T-cellers udvikling af immunhukommelse og varigt immunrespons.¹⁰

Prækliniske data tyder på, at aktivering af CD137-signalering kan stimulere aktiviteten af både cytotoksiske T-celler og NK-celler og generere et vedvarende hukommelsesrespons.^11,12

TIGIT: Overvinder cytotoksisk T-cellefunktion og proliferation

T-celle immunoglobulin og ITIM-domæne (TIGIT) (ITIM Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif) er en immuncheckpointreceptor udtrykt på overfladen af cytotoksiske-, hukommelses- og regulatoriske T-celler (Treg-celler) samt NK-celler (Natural Killer cells).^14,15 TIGIT har 2 ligander: CD155 (PVR) og CD112 (Nectin2).^14,15 På cytotoksiske T-celler og NK-celler interagerer TIGIT med begge ligander og supprimerer derved immunaktivering.^14,15 Når TIGIT udtrykkes på Treg-celler, kan denne interaktion imidlertid forstærke evnen til at supprimere immunresponset.¹⁶

I det normale immunsystem udlignes TIGIT’s supprimerende virkning af den immunaktiverende receptor CD226 (også kaldet DNAM1). DNAM1 udtrykkes ligeledes på cytotoksiske T-celler og NK-celler og konkurrerer med TIGIT om at binde til CD155 og CD112.^17,18 TIGIT’s inhibitoriske signal overvinder DNAM1’s evne til at stimulere T-celleaktivering.

Tumorceller udnytter dominansen af den inhibitoriske TIGIT-signalvej til at undvige immun-medieret elimination. Ved cancer associeres en øget tilstedeværelse af TIGIT og dens ligander med hæmmet DNAM1-signalering og tiltagende tab af T-cellefunktion via en proces, der kaldes T-celleudmattelse.^19,20,21

Prækliniske studier har vist, at hæmning af TIGIT-signalering medfører øget proliferation og funktion af cytotoksiske T-celler.^20,22

Der forskes fortsat i at forstå disse signalveje.

Relateret

Inspiration

Referencer:

• 1. Huang CT, Workman CJ, Flies D, et al. Role of LAG-3 in Regulatory T Cells. Immunity. 2004;21(4):503-513.
• 2. Baixeras E, Huard B, Mipssec C, et al. Characterization of the Lymphocyte Activation Gene 3-Encoded Protein. A New Ligand for Human Leukocyte Antigen Class II Antigens. J Exp Med. 1992;176(2):327-337.
• 3. Workman CJ, Cauley LS, Kim IJ, et al. Lymphocyte Activation Gene-3 (CD223) Regulates the Size of the Expanding T Cell Population Following Antigen Activation In Vivo. J Immunol. 2004;172(9):5450-5455.
• 4. Blackburn SD, Shin H, Haining WN, et al. Coregulation of CD8+ T cell exhaustion by multiple inhibitory receptors during chronic viral infection. Nat Immunol. 2009;10(1):29-37.
• 5. Goding SR, Wilson KA, Xie Y, et al. Restoring Immune Function of Tumor-Specific CD4+ T Cells during Recurrence of Melanoma. J Immunol. 2013;190(9):4899-4909.
• 6. Grosso JF., Kelleher CC, Harris TJ, et al. LAG-3 regulates CDS+ T cell accumulation and effector function in murine self and tumor-tolerance systems. J Clin Invest. 2007;117(11):3383-3392.
• 7. Camisaschi C, Casati C, Rini F, et al. LAG-3 Expression Defines a Subset of CD4+ CD25high Foxp3+ Regulatory T Cells That Are Expanded at Tumor Sites. J Immunol. 2010;184(11):6545-6551.
• 8. Pollok KE, Kim YJ, Zhou Z, et al. Inducible T cell antigen 4-1BB. Analysis of expression and function. J Immunol. 1993;150(3):771-781.
• 9. Melero I, Johnston JV, Shufford WW, Mittler RS, Chen Ll. NK1.1 Cells Express 4-1BB (CDw137) Costimulatory Molecule and Are Required for Tumor Immunity Elicited by Anti-4-1BB Monoclonal Antibodies. Cell Immunol. 1998;190(2):167-172.
• 10. Willoughby JE, Kerr JP, Rogel A, et al. Differential Impact of CD27 and 4-1BB Costimulation on Effector and Memory CD8 T Cell Generation following Peptide Immunization. J Immunol. 2014;193(1):244-251.
• 11. Melero I, Shuford WW, Newby SA, et al. Monoclonal antibodies against the 4-1BB T-cell activation molecule eradicate established tumors. Nat Med. 1997;3(6):682-685.
• 12. Murillo O, Arina A, Hervas-Stubbs S, et al. Therapeutic Antitumor Efficacy of Anti-CD137 Agonistic Monoclonal Antibody in Mouse Models of Myeloma. Clin Cancer Res. 2008;14(21):6895-6906.
• 14. Yu X, Harden K, Gonzalez LC, et al. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells. Nat Immunol. 2009;10(1):48-57.
• 15. Stanietsky N, Simic H, Arapovic J, et al. The interaction of TIGIT with PVR and PVRL2 inhibits human NK cell cytotoxicity. Proc Nat Acad Sci USA. 2009;106(42):17858-17863.
• 16. Joller N, Lozano E, Burkett PR, et al. Treg cells expressing the coinhibitory molecule TIGIT selectively inhibit proinflammatory Th1 and Th17 cell responses. Immunity. 2014;40(4):569-581.
• 17. Bottino CR, Castriconi D, Pende P, et al. Identification of PVR (CD155) and Nectin-2 (CD112) as cell surface ligands for the human DNAM-1 (CD226) activating molecule. J Exp Med. 2013;198:557-567.
• 18. Lozano E, Dominguez-Villar M, Kuchroo V, Hafler DA. The TIGIT/CD226 axis regulates human T cell function. J Immunol. 2012;188(8):3869-3875.
• 19. Goding SR, Wilson KA, Xie Y, et al. Restoring immune function of tumor-specific CD4+ T cells during recurrence of melanoma. J Immunol. 2013;190(9):4899-4909.
• 20. Johnston RJ, Comps-Agrar L, Hackney J, et al. The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8(+) T cell effector function. Cancer Cell. 2014;26(6):923-937.
• 21. Chauvin JM, Pagliano O, Fourcade J, et al. TIGIT and PD-1 impair tumor antigen-specific CD8+ T cells in melanoma patients. J Clin Invest. 2015;125(5):2046-2058.
• 22. Joller N, Hafler JP, Brynedal B, et al. TIGIT has T cell-intrinsic inhibitory functions. J Immunol. 2011;186(3):1338-1342.