På vej mod nye
gennembrud? Fremtidens
kræftbehandling

I mange år kunne det være mismodigt at være ekspert i modermærkekræft og at sidde med på konferencer. Det ene negative studie efter det andet blev præsenteret og gjorde det svært at opretholde optimismen. Men i 2011 kom et stort gennembrud, da det første immunregulerende antistof målrettet CTLA-4 blev FDA-godkendt til behandling af modermærkekræft. Kort efter fulgte en EMA-godkendelse. Siden har forskellige typer af enkeltstof- og kombinationsbehandlinger, der indeholder immunregulerende antistoffer, fuldstændigt vendt billedet inden for kræftområdet.

”Det har flyttet en patientgruppe med udbredt modermærkekræft fra at have fået den værst tænkelige diagnose til at have den metastatiske kræftform med de bedste chancer for varig gavn af behandlingen. Det har betydet utroligt meget for, hvordan patienterne har kunne håndtere at være så alvorligt syge. Det er klart, at hele mindsettet hos både behandlere og patienter ændrer sig, når man pludselig får en behandling, der giver noget på den lange bane,” fortæller Inge Marie Svane, overlæge, professor i klinisk kræft immunterapi og leder af Center for Cancer Immunterapi (CCIT), Herlev Universitetshospital.

Succes med
kombinationsbehandlinger

Det er ikke kun inden for modermærkekræft, at immunterapien har haft indflydelse. Efter det første gennembrud med anti-CTLA-4 antistof, som især målrettedes modermærkekræft, begyndte man forsøgsbehandlinger med andre antistoffer mod PD-1 og PD-L1 alene og i kombinationer. Internationale forsøg har givet gode resultater inden for især lungekræft og nyrekræft.

I den seneste tid er der også kommet flere og flere resultater, der viser god effekt af flere forskellige behandlingsmodaliteter fremfor bare immunterapi alene. For eksempel behandles lungekræftpatienter med ikke-operabel stadie 3 sygdom med en kombination af kemoterapi og stråling efterfulgt af immuncheckpointhæmmeren; anti-PD-L1 antistof. Der er videnskabeligt rationale for behandling med flere modaliteter. Således kan behandling med kemoterapi og stråling facilitere frigivelse af tumorantigener, som så kan aktivere immunsystemet med det resultat at forøge mulighederne for positiv effekt af behandling med immuncheckpointhæmmer.

Det bliver nok et puslespil, der skal lægges fra nu af. Et mål for de immunregulerende antistoffer kan virke på nogle kræftformer og ikke på andre.

”Det bliver nok et puslespil, der skal lægges fra nu af. Et mål for de immunregulerende antistoffer kan virke på nogle kræftformer og ikke på andre. Jeg tænker, at det bliver mere og mere udbredt, at man får noget gevinst på immunterapi kombineret med standardbehandlinger, også til andre kræftformer. Men det skal alt sammen prøves af, for det er meget forskelligt, om det kan bygges sammen eller ej,” siger Inge Marie Svane.

Komplekse undersøgelser

En ting, der kan have betydning for, hvornår immunterapi prøves, er, udover gode tegn på effekt i de indledende forsøg, at der ikke i forvejen findes mange andre standardbehandlinger, der skal anvendes først.

ndustrien fokuserer helt naturligt sin udvikling af lægemidler, der hvor potentialet på markedet er størst, og det betyder, at der som oftest er langt flere behandlingslinjer til de mest udbredte kræfttyper. Paradoksalt nok var det det modsatte, der gjorde sig gældende for den lille gruppe af patienter, der får metastatisk modermærkekræft i forhold til immunterapi.

På en måde har det jo været vores held, at vi var først inden for metastatisk modermærkekræft. Det betød, at man så begyndte at interessere sig for så relativt lille en patientgruppe.

”På en måde har det jo været vores held, at vi var først inden for metastatisk modermærkekræft. Det betød, at man så begyndte at interessere sig for så relativt lille en patientgruppe. Det var også nemmere at sige noget om resultaterne, fordi der ikke var så mange andre behandlingsmuligheder,” fortæller Inge Marie Svane.

Hun gør opmærksom på, at antallet af behandlingsmuligheder kan have betydning, fordi en patient kan være uden markant bedring efter et forsøg, men hvis vedkommende efterfølgende får en effektiv anden behandling, kan det jo i virkeligheden være den, der betyder en lang overlevelse. Det bliver mere og mere komplekst at vurdere effekten af en terapi, jo flere behandlinger der kommer efter den terapi, man undersøger.

Inge Marie Svane nævner et andet eksempel, hvor der tidligere kun var få behandlingsmuligheder, nemlig hoved- og halskræft, hvor en kombinationsbehandling med kemo- og immunterapi netop er rykket op som 1. linjebehandling i Danmark.

”Det betyder utroligt meget i den patientgruppe, for de bliver hurtigt meget dårlige, så det er begrænset, hvor mange der er i god nok almen tilstand til at få immunterapi som 2. linjebehandling,” forklarer hun.

Og netop patienternes tilstand kan ifølge Inge Marie Svane betyde, at der er en risiko for, at nye kombinationer af immunbehandling bliver dømt ude i de tidlige forsøg, fordi der rekrutteres patienter med end-stage sygdom, hvor andre behandlinger har slået fejl. På det tidspunkt kan tumorbyrden være så dominerende, at forsøgsbehandlingen ikke kan eftervise effekt. Det ville den måske, hvis det var en mindre syg patient.

At forudsige effekten

For en del af fremtidens behandlinger vil man være bedre i stand til diagnostisk at udvælge patienter, der har chance for at få gavn af behandlingen. Man er langt i denne forskning af såkaldt skræddersyet behandling, men det er endnu begrænset, hvor udbredt man benytter metoder til patient udvælgelse i klinikken.

”Inden for modermærkekræft kan vi undersøge patologisk, om der er en stor ekspression af PD-L1. Hvis det er til stede i store mængder, er de følsomme over for immunterapi og behøver kun ét stof. Hvis de har et lavt udtryk, har de brug for en kraftigere behandling og skal tilbydes kombinationsbehandling,” fortæller Inge Marie Svane, men nævner i samme åndedrag, at det er noget vi i Danmark er ret alene om at anvende, og at arbejdet går på at finde en stabil metode for patologerne.

Der er også mulighed for at se på genmutationer i patientens tumor. Hvis man kan konstatere stor ophobning af mutationer, så kan det ofte forudsige en god chance for effekt af immunregulerende terapi. Her er man et godt stykke i forskningen, men et problem for at få det ud i klinikken er, at der næsten er for mange informationer.

”Det skal være noget, der fungerer i vores diagnostik. Patologiundersøgelser kan køre rutinemæssigt, men med estimerede mutations målinger skal man ud i nogle statistiske gymnastikøvelser, hvor vi ikke helt kan være med endnu i den kliniske hverdag,” siger Inge Marie Svane.

Desuden, påpeger hun, er det sjældent, at man med analyserne kan skelne mellem sikker effekt eller ingen effekt. Måske kan en genanalyse vise, at en patient har 35 procent chance for effekt af immunterapi. Betyder det så, at den patient, der kun ser ud til at have 25 procent chance, ikke skal tilbydes immunterapi? Det er svært at finde markører, der klart kan sige, hvornår effekten er sikker.

Behandlingsrækkefølgen kan
udfordres

Der, hvor Inge Marie Svane ser det store potentiale, når det gælder immunterapi, er adjuverende og neo-adjuverende behandling. Det sidste nye er, når man tilbyder immunterapi både før og efter en primæroperation, så man kan forebygge de operationer eller medicinske behandlinger, der kan være nødvendige, hvis der opstod spredning.

Inden for modermærkekræft har adjuverende antistofbehandling været godkendt i næsten tre år, og selvom det er for tidligt at give nøjagtige tal for gevinsten på overlevelsen, viser de foreløbige data, at det har en høj effekt mod tilbagefald. Hun håber, at det vil vise sig effektivt inden for andre kræfttyper i fremtiden.

”I nogle af de grupper, hvor vi kan se, at der er høj risiko for, at sygdommen kommer tilbage, giver det rigtig god mening med immunterapien, fordi den kan være med til at slå den sidste kræftcelle ihjel. Det kan give en langtidsbeskyttende effekt, så det er rigtig fornuftigt at lægge den der,” siger hun.

Risiko for overbehandling

Når det gælder forebyggende behandling, er en af ulemperne, at man risikerer at overbehandle. I følge AJCC ligger risikoen for tilbagefald inden for en 5-årig periode på ca. 70% på tværs af patienter med modermærkekræft i stadie III. Da man ikke ved, hvilke patienter, der vil få tilbagefald, risikerer man at behandle raske patienter også.

Bivirkninger ved immunterapien opstår, fordi immunsystemet risikerer at blive overaktivt, hvilket kan resultere i autoimmune tilstande som f.eks. irriteret tyktarm, lunger, lever, hu

Jo mere rask en patient føler sig, jo mere tilbøjelig vil vedkommende nok være til at sige nej tak til adjuverende behandling.

”Jo mere rask en patient føler sig, jo mere tilbøjelig vil vedkommende nok være til at sige nej tak til adjuverende behandling, især når de får at vide at der er risiko for disse bivirkninger. Så det er en svær snak.”

Vacciner på vej

Risikoen for bivirkninger er en af grundene til, at Inge Marie Svane også ser et andet stort potentiale i fremtidens kræftbehandling, som ikke handler om behandling med immuncheckpointhæmmere men derimod er baseret på vaccineteknologien.

”Kræftvaccinerne giver ikke særlig meget toksicitet. Tidligere grinede man lidt af det og sagde, jamen de gav heller ikke meget effekt. Problemet var, at da man begyndte at teste vacciner i 80’erne og 90’erne, vidste man ikke rigtigt nok om immunforsvaret til at udnytte det, og de vacciner, man testede, virkede overhovedet ikke. Men der har været nogle gennembrud inden for de sidste par år, som er publiceret rigtig flot.”

Det gælder blandt andet en HPV-vaccine, der i kombination med kemoterapi giver god respons. Og så er der hele udviklingen af mRNAvaccinen, som er kommet i folkemunde i forbindelse med COVID-19, men som allerede i et stykke tid har vist gode resultater inden for modermærkekræft.

”Der er også data på en vaccine inden for melanomer, hvor man går på tværs af nogle af de tumorantigener, der er delt imellem patienter, så det ikke er unikt for den enkelte patient. Så tager man det RNA, der koder for proteinet og bruger det til at behandle med, så patienten selv kan producere det her protein.”

Derudover har kræftvacciner bestående af peptider, der er unikt udviklet til den enkelte patient baseret på de mutationer man har fundet i kræften, vist spændende resultater sammen med immuncheckpointhæmmer i både lunge-, blære- og modermærkekræft.

Og så har vi også selv haft rigtig lovende resultater med en immunregulerende peptidvaccine som vi har testet sammen med et PD1 antistof i patienter med metastatisk modermærkekræft. Så der er mange forskellige typer kræftvacciner på vej.

T-celleterapier inden for
onkologien

Vaccinen kan blive en hyldevare modsat andre immunterapier som Tcelleterapi, hvor man tager udgangspunkt i den enkelte patient, og hvor udviklingen har været bremset af, at det er svært at sætte kommercielle modeller op. Det er dog lykkedes med CAR T-celleterapien, hvor man netop har fundet sådan en model, og derfor kan der ifølge Inge Marie Svane også være gennembrud på vej inden for onkologien.

”Problemet er, at når man finder et ”lækkert” overfladeprotein på en kræftcelle, man kan målrette behandlingen imod, så er der oftest også en normalcelle, der udtrykker det, og så risikerer man, at den normale celle kan lide skade ved behandlingen. Men der er virkelig meget aktivitet inden for det forskningsområde, så jeg tænker, det bare er et spørgsmål om tid, så knækker man den svære nød at få specificitet til kræftcellerne, så man ikke får drab af normale celler.”

Tyggegummieffekten –
bispecifikke antistoffer

Som en konkurrent til CAR T-celleterapien ser Inge Marie Svane de bispecifikke antistoffer. Det er et molekyle, der kobler sig på en tilfældig Tcelle. Uanset om T-cellen normalt reagerer på noget helt andet end kræft, kobler de bispecifikke antistoffer sig til den med den ene ende, og med den anden ende kobler de sig målrettet på kræftcellen. På den måde tvinges T-cellen til at aktiveres mod kræftcellen og eliminere den.

”Man kan se det som et stykke tyggegummi, hvor antistoffet trækker Tcellen og kræftcellen sammen og siger: Nu har I bare at interagere,” forklarer hun.

Selvom Inge Marie Svane ser potentiale, er det svært at spå om, hvorvidt der er nye landvindinger på vej.

”Det er igen udfordringen med at finde et overfladeprotein på kræftcellen som det bispecifikke antistof kan binde sig specifikt til. Man skal være sikker på, at de kun binder sig til kræftcellen, for hvis de også binder sig til en almindelig celle, så kommer der jo bivirkninger,” siger hun.

Til gengæld har bispecifikke antistoffer den fordel, at det kan være lægemidler, der kan produceres som hylde vare, og de er ikke ligesom celleterapierne afhængige af den enkelte patients celler eller donorceller.

Store og små skridt – en samlet
udvikling

Når man som Inge Marie Svane har deltaget i den kliniske forskning i mange år, har man set både museskridt og kæmpehop i forhold til mulig ny behandling. Og sådan må det være – også når det gælder hendes egne specialområder, modermærkekræft og immunterapi.

”Det kan godt være, at jeg ikke kan pege på kæmpe gennembrud inden for modermærkekræft hverken lige nu eller inden for de næste par år, men nu er det jo de der små skridt fremad. Og det er jo sådan set også fint, for nu hviler vi på noget, som er ret velfungerende,” afslutter hun.