Adaptiv immunitet: Specifikt forsvar

Adaptiv immunitet er antigen-afhængigt og antigenspecifikt og kan skabe et varigt respons.¹ Ved cancer stammer tumorantigener, som f.eks. udskilles ved tumorcelledød, fra mutererede eller modificerede self-proteiner.² Tumorer med flere somatiske mutationer - kendt som en højere mutationsbyrde - kan have evnen til at generere et større antal neoantigener.³ Når en større mængde tumorantigener er til stede i tumors mikromiljø, er der en øget mulighed for, at T-celleaktiviteten stimuleres.^3,4

Cytotoksiske T-celler, som er de primære effektorceller i det adaptive immunrespons, aktiveres af non-self-antigener, herunder tumorantigener, i sekundære lymfeorganer som f.eks. lymfekirtler.^1,5 Når først T-cellerne er aktiveret, vil de proliferere, migrere til antigenets oprindelsessted og infiltrere det, hvorved celledød igangsættes.⁶ I modsætning til det innate immunrespons er adaptiv immunitet ikke øjeblikkeligt men kan opretholdes via et hukommelsescellerespons, som involverer hukommelses-T-celler.^1,7

T-celler aktiveres af tumorantigener

Antigenpræsenterende celler (APCs) udtrykker celleoverfladeproteiner kaldet major histokompatibilitetskompleks (MHCs), som præsenterer fragmenter af bearbejdet antigen til T-cellerne.^1,8 T-cellereceptorer (TCRs) på overfladen af inaktive T-celler genkender det præsenterede MHC-antigenkompleks, og derved igangsættes aktivering og proliferation af cytotoksiske T-celler.^1,9 Antigengenkendelse medfører efterfølgende, at aktiverede T-celler migrerer til og infiltrerer tumor. Efter infiltration frigiver de cytotoksiske T-celler signalstoffer, der kan stimulere tumorcelledød.¹ Prækliniske data tyder på, at en højere mutationsbyrde kan være associeret med en øget sandsynlighed for omfattende infiltration af cytotoksiske T-celler.⁴

Når immunangrebet er ophørt, dør de cytotoksiske T-celler eller differentierer sig til hukommelses-T-celler, som er vedvarende.¹⁰ Hukommelses-T-celler kan genkende antigenet og muliggør derved et efterfølgende immunrespons.^1,7

Aktiverede T-celler og hukommelses-T-celler kan migrere gennem hele kroppen i jagten på antigener

For at identificere og eliminere tumorceller må cytotoksiske T-celler og hukommelses-T-celler kunne scanne perifere væv i jagten på deres unikke aktiverende antigen.^6,9 For at det kan ske, må aktiverede T-celler opregulere faktorer, der gør dem i stand til at genkende trusler og migrere gennem blodkarvægge og ind i det berørte væv.^11,12

T-cellemigrering sker gennem non-lymfevæv. Det er dokumenteret, at T-celler kan bevæge sig til selv selektive væv som f.eks. øjet eller hjernen.^{13,14,15,16,17,18,19} Man antog tidligere, at hjernen var “immunprivilegeret”, men data viser, at blodhjernebarrieren kan være "utæt", hvilket muliggør T-cellers og andre immunmolekylers mobilitet. Med denne mobilitet kan aktiverede cytotoksiske T-celler også afpatruljere for antigener og infiltrere tumorer i hjernen.^{13,14,15,16,17,18,19,20} Når populationen af cytotoksiske T-celler er mindsket, kan hukommelses-T-celler stadig transportere sig til omkringliggende væv i tilfælde af antigenet vender tilbage.¹⁴

Relateret

Inspiration

Referencer:

• 1. Warrington R, Watson W, Kim HL, Antonetti FR. An introduction to immunology and immunopathology. Allergy Asthma Clin Immunol. 2011;7(suppl 1):S1.
• 2. Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigens in cancer immunotherapy. Science. 2015;348(6230):69-74.
• 3. Liontos M, Anastasiou I, Bamias A, Dimopoulos M-A. DNA damage, tumor mutational load and their impact on immune responses against cancer. Ann Transl Med. 2016;4(14):264. doi:10.21037/atm.2016.07.11.
• 4. Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. 2016;27(8):1492-1504.
• 5. Mondino A, Khoruts A, Jenkins MK. The anatomy of T-cell activation and tolerance. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93(6):2245-2252.
• 6. Krummel MF. T cell migration, search strategies and mechanisms. Nat Rev Immunol. 2016;16(3):193-201.
• 7. Lau LL, Jamieson BD, Somasundaram T, et al. Cytotoxic T-cell memory without antigen. Nature. 1994;369(6482):648-652.
• 8. Albert ML, Sauter B, Bhardwaj N. Dendritic cells acquire antigen from apoptotic cells and induce class I-restricted CTLs. Nature. 1998;392(6671):86-89.
• 9. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature Rev Cancer. 2012;12(4):252-264.
• 10. Masopust D, Schenkel JM. The integration of T cell migration, differentiation and function. Nat Rev Immunol. 2013;13(5):309-320.
• 11. Slaney CY, Kershaw MH, Darcy PK. Trafficking of T cells into tumors. Cancer Res. 2014;74(24):7168-7174.
• 12. Ferguson AR, Engelhard VH. CD8 T cells activated in distinct lymphoid organs differentially express adhesion proteins and coexpress multiple chemokine receptors. J Immunol. 2010;184(8):4079-4086.
• 13. Masopust D, Vezys V, Usherwood EJ, et al. Activated primary and memory CD8 T cells migrate to nonlymphoid tissues regardless of site of activation or tissue of origin. J Immunol. 2004;172(8):4875-4882.
• 14. Woodland DL, Kohlmeier JE. Migration, maintenance and recall of memory T cells in peripheral tissues. Nat Rev Immunol. 2009;9(3):153-161.
• 15. Hirata T, Furie BC, Furie B. P-, E-, and L-selectin mediate migration of activated CD8 T lymphocytes into inflamed skin. J Immunol. 2002;169(8):4307-4313.
• 16. Wekerle H, Sun D. Fragile privileges: autoimmunity in brain and eye. Acta Pharmacol Sin. 2010;31(9):1141-1148.
• 17. Agace WW. Tissue-tropic effector T cells: generation and targeting opportunities. Nat Rev Immunol. 2006;6(9):682-692.
• 18. Walch JM, Zeng Q, Li Q, et al. Cognate antigen directs CD8+ T cell migration to vascularized transplants. J Clin Invest. 2013;123(6):2663-2671.
• 19. Dace DS, Chen PW, Niederkorn JY. CD8+ T cells circumvent immune privilege in the eye and mediate intraocular tumor rejection by a TNF-α-dependent mechanism. J Immunol. 2007;178(10):6115-6122.
• 20. Masson F, Calzascia T, Di Berardino-Besson W, de Tribolet N, Dietrich P-Y, Walker PR. Brain microenvironment promotes the final functional maturation of tumor-specific effector CD8+ T cells. J Immunol. 2007;179(2):845-853.