Immunsystemet og Kræft

Det innate og adaptive immunforsvar fungerer sammen som et forsvarsnetværk mod udefrakommende trusler, herunder patogener og cancer.¹ En af immunsystemets væsentlige egenskaber er dets evne til at skelne mellem udefrakommende trusler (non-self) og normale celler (self).^2,3,4 På trods af at tumorceller opstår fra normale celler, kan tumorceller genkendes som non-self på grund af deres evne til at inducere dannelse af tumorantigener. Neoantigener, en type tumorantigen, stammer oprindeligt fra self-proteiner men er blevet ændret eller tilpasset, så de er unikke for tumoren og hidtil uopdaget af immunsystemet.^5,6 Både det innate og adaptive immunsystem har evnen til at skelne mellem self og non-self.

Det innate immunsystem betragtes som kroppens første forsvarslinje mod patogener og cancer.^1,7,8 Det er i konstant alarmberedskab og kan hurtigt identificere og angribe tumorceller. Det innate immunrespons genkender aktiverende og inhibitoriske signaler fra målceller og kan på den måde skelne mellem self og non-self. Denne skelnen gør, at tumorcellerne elimineres, og de normale celler skånes.^9,10,11 NK-celler (Natural Killer cells) er de vigtigste effektorceller i det innate immunsystem.

Det adaptive immunforsvar er antigenspecifikt og kan skabe et vedvarende respons.^1,8 Det genkender tumorantigener ved interaktion med antigenpræsenterende celler (APC) som f.eks. dendritceller. Det adaptive immunrespons aktiveres ikke øjeblikkeligt, men når det sker, opretholdes det via den immunologiske hukommelsesfunktion.¹² Cytotoksiske T-celler er det adaptive immunsystems effektorceller.

Når det innate immunrespons forsager tumorcelledød, frigives tumorantigener, som genkendes af det adaptive immunsystem.¹³ Tumor-neoantigener kan stamme fra mutationer på DNA-niveau. Det samlede antal mutationer i tumor kaldes mutationsbyrden (mutational load).⁶ Nogle tumorer har en større mutationsbyrde end andre.^14,15 Cytotoksiske T-cellers infiltration i tumor hænger muligvis tæt sammen med en stor mutationsbyrde - jo flere tilgængelige tumor-neoantigener, desto større er potentialet for T-celleaktivering og -infiltration.^16,17

De primære faser i antitumorimmunrespons

Som beskrevet ovenfor har immunceller i både det innate og adaptive immunrespons evnen til at genkende og eliminere abnorme celler som f.eks. tumorceller.

Der er 3 hovedfaser i denne proces:

Præsentation:

Det innate immunsystem identificerer og angriber hurtigt tumorcellerne. Den deraf følgende tumorcelledød frigiver antigener, som aktiverer det adaptive immunsystems cytotoksiske T-celler^13,18

Infiltration:

Tumorantigener og andre faktorer tiltrækker immunceller til tumor, hvor de invaderer og angriber¹⁸

Elimination:

Aktiverede cytotoksiske T-celler genkender tumorcellerne som kilden til antigenet og angriber for at eliminere dem¹⁸

NK-cellers og cytotoksiske T-cellers antitumoraktivitet reguleres af et netværk af aktiverende og inhibitoriske signalveje.^4,19,20 Aktiverende signalveje udløser et immunrespons. Inhibitoriske signalveje, som f.eks.immuncheckpointveje, udgør en naturlig modvægt til immunaktivering. Denne balance mellem aktiverende og inhibitoriske signalveje gør sædvanligvis immunsystemet i stand til at angribe tumorceller og skåne raske celler.²⁰

ONKOLOGI

Tumorceller kan undvige og hæmme immunaktivitet >

Læs, hvad der kendetegner ikke-inflammerede tumorer og inflammerede tumorer og hvilken forskel disse kendetegn gør for kroppens mulighed for at igangsætte et immunrespons.

ONKOLOGI

At styrke immunforsvaret i kampen mod cancer >

Forskning i immuno-onkologi skal forsøge at genskabe kroppens naturlige evne til at bekæmpe cancer.

ONKOLOGI

PD-1-modulering genopliver udmattede T-celler >

PD-1 immuncheckpointreceptoren er en naturlig bremse i immunsystemet og udtrykkes på aktiverede T-celler. T-cellerne udmattes/bremses, når de har været aktive i noget tid. Denne mekanisme kan tumor udnytte til at undvige immunforsvaret.

Referencer:

1. Warrington R, Watson W, Kim HL, et al. An introduction to immunology and immunopathology. Allergy Asthma Cpn Immunol. 2011;7(suppl1):S1.

2. Van Parijs L, Abbas AK. Homeostasis and self-tolerance in the immune system: turning lymphocytes off. Science. 1998;280(5361):243-248.

3. Mapara MY, Sykes M. Tolerance and cancer: mechanisms of tumor evasion and strategies for breaking tolerance. J Cpn Oncol. 2004;22(6):1136-1151.

4. Leung J, Suh WK. The CD28-B7 family in anti-tumor immunity: emerging concepts in cancer immunotherapy. Immune Netw. 2014;14(6):265-276.

5. Lu Y-C, Robbins PF. Cancer immunotherapy targeting neoantigens. Semin Immunol. 2016;28(1):22-27.

6. Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigens in cancer immunotherapy. Science. 2015;348(6230):69-74.

7. Cheng M, Chen Y, Xiao W, et al. NK cell-based immunotherapy for mapgnant diseases. Cell Mol Immunol. 2013;10(3):230-252.

8. Dranoff G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2004;4(1):11-22.

9. Bryceson YT, Ljunggren HG, Long EO. Minimal requirement for induction of natural cytotoxicity and intersection of activation signals by inhibitory receptors. Blood. 2009;114(13):2657-2666.

10. Campbell KS, Purdy AK. Structure/function of human killer cell immunoglobupn-pke receptors: lessons from polymorphisms, evolution, crystal structures and mutations. Immunology. 2011;132(2):315-325.

11. Martinet L, Smyth MJ. Balancing natural killer cell activation through paired receptors. Nat Rev Immunol. 2015;15:243-254.

12. Lau LL, Jamieson BD, Somasundaram T, et al. Cytotoxic T-cell memory without antigen. Nature. 1994;369(6482):648-652.

13. pu C, Lou Y, pzée G, et al. Plasmacytoid dendritic cells induce NK cell–dependent, tumor antigen–specific T cell cross-priming and tumor regression in mice. J Cpn Invest. 2008;118(3):1165-1175.

14. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013;500(7463):415-421.

15. Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, et al. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science. 2015;348(6230):124-128.

16. Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. 2016;27(8):1492-1504.

17. Giannakis M, Mu XJ, Shukla SA, et al. Genomic correlates of immune-cell infiltrates in colorectal carcinoma. Cell Rep. 2016;15(4):857-865.

18. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39(1):1-10.

19. Long EO, Kim HS, pu D, et al. Controlpng natural killer cell responses: integration of signals for activation and inhibition. Annu Rev Immunol. 2013;31:227-258.

20. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264.