PD-1-modulering genopliver udmattede T-celler

Programmeret celledød 1 (PD-1) er en immuncheckpointreceptor på cytotoksiske T-celler. PD-1-receptoren har to ligander; programmeret celledød ligand 1 (PD-L1) og programmeret celledød ligand 2 (PD-L2).^1,2 Opregulering af PD-1-receptoren spiller en afgørende rolle i T-celleudmattelse og er ligeledes en vigtig faktor i at forhindre autoimmunitet under det normale immunrespons.^3,4,5

Klik eller træk ovenstående glidebjælke og se, hvordan udtryk af PD-1 kan svække T-cellers funktion.

T-celleudmattelse opstår, når gentagen eksponering for tumorantigen får aktiviteten af PD-1 til at stige støt.⁶ I takt med at ukontrolleret PD-1-signalering mangedobles, begynder T-cellerne at miste deres responsevne.⁷ Med tiden bliver de udmattede T-celler stadigt mere ukampdygtige, fordi de mister deres vigtigste funktioner: evnen til at proliferere, bekæmpe tumorceller og sidst men ikke mindst at overleve.^7,8,9

Tumorinfiltrerende T-celler i solide tumorer og hæmatologiske maligniteter viser tegn på svækkelse i form af:

• Opregulering af PD-1 og andre hæmmere af immunfunktionen¹⁰
• Nedsat produktion af cytokiner, som er de cellesignalerende molekyler, der medvirker til at dirigere immunresponset¹⁰
• Forringet evne til at dræbe tumorceller¹⁰

PD-1-modulering genopliver udmattede T-celler

Prækliniske studier har vist, at blokering af PD-1 giver nyt liv til svækkede T-celler og genopretter deres cytotoksiske immunfunktion.³ Blokering af PD-1-signalvejen er et væsentligt igangværende forskningsområde, der skal afdække, hvordan denne blokering kan modvirke T-celleudmattelse.

PD-L2-binding til PD-1 medvirker til immunhæmning ved cancer

PD-L1 og PD-L2, som er PD-1’s ligander, udtrykkes på tumorcellers overflade.¹¹ Disse ligander har overlappende funktioner i deres evne til at hæmme T-celleaktivitet.^1,2

Eksisterende data tyder på tilstedeværelse af PD-L2 i flere forskellige solide tumorer og hæmatologiske maligniteter, herunder renalcellekarcinom (RCC), melanom, ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), øsofageal cancer, pancreascancer, hepatocellulært carcinom og lymfom. Dette indikerer, at PD-L2 spiller en rolle i tumors immunundvigelse.^{11,12,13,14,15}

PD-1 har højere affinitet for PD-L2 end PD-L1

PD-L1’s rolle i tumors undvigelse fra immunsystemet er et område, der fortsat forskes aktivt i. Undersøgelser af PD-1’s interaktion med dets ligander er begyndt at tydeliggøre PD-L2’s rolle.^1,2 Når begge ligander er til stede, er PD-L2 og PD-L1 tæt på hinanden, og de to ligander konkurrerer om at binde til PD-1. I denne situation har PD-1 primær affinitet til PD-L2 og danner sandsynligvis et mere stabilt kompleks med PD-1.^11,16,17

Dobbelt ligandhæmning betyder mere komplet PD-1-blokering og genopretter T-celleaktivitet mere effektivt

Prækliniske studier antyder, at komplet hæmning af PD-1-signalering via både PD-L1 og PD-L2 er mere effektivt til at modvirke T-celleudmattelse end hæmning via PD-L1 alene.¹⁸

Der forskes fortsat i at forstå disse signalveje.

ONKOLOGI

CTLA-4 forhindrer langvarigt immunrespons >

CTLA-4 immuncheckpointreceptoren er en naturlig bremse i immunsystemet og udtrykkes på overfladen af T-cellerne i lymfeknuderne.

ONKOLOGI

Andre signalveje for effektor-T-celler >

Der pågår klinisk forskning i andre signalveje for T-celler i effektorfasen. Læs mere om 3 af dem her – LAG-3, CD137 og TIGIT.

ONKOLOGI

SLAMF7 aktiverer innat og adaptiv immunitet >

SLAMF7-signalvejen udtrykkes på overfladen af NK-celler og aktiverer disse. Læs her, hvordan kontinuerlig aktivering af NK-cellerne kan være med til at udvikle vedvarende immunitet.

Referencer:

1. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, et al. Engagement of the PD-1 Immunoinhibitory Receptor by a Novel B7 Family Member Leads to Negative Regulation of Lymphocyte Activation. J Exp Med. 2000;192(7):1027-1034.

2. Latchman Y, Wood CR, Chernova T, et al. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol. 2001;2(3):261-268.

3. Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006;439(7077):682-687.

4. Vibhakar R, Juan G, Traganos F, Darzynkiewicz Z, Finger LR. Activation-Induced Expression of Human Programmed Death-1 Gene in T-Lymphocytes. Exp Cell Res. 1997;232(1):25-28.

5. Nishimura H, Okazaki T, Tanaka Y, et al. Autoimmune Dilated Cardiomyopathy in PD-1 Receptor Deficient Mice. Science. 2001;291(5502):319-322.

6. Blattman JN, Wherry EJ, Ha SJ, van der Most RG, Ahmed R. Impact of Epitope Escape on PD-1 Expression and CD8 T-Cell Exhaustion during Chronic Infection. J Virol. 2009;83(9):4386-4394.

7. Fuller MJ, Zajac AJ. Ablation of CD8 and CD4 T Cell Responses by High Viral Loads. J Immunol. 2003;170(1):477-489.

8. Moskophidis D, Lechner F, Pircher H, Zinkernagel RM. Virus persistence is acutely infected immunocompetent mice by exhaustion of antiviral cytotoxic effector T cells. Nature. 1993;362(6422):758-761.

9. Wherry EJ, Blattman JN, Murali-Krishna K, van der Most R, Ahmed R. Viral Persistence Alters CD8 T-Cell Immunodominance and Tissue Distribution and Results in Distinct Stages of Functional Impairment. J Virol. 2003;77(8):4911-4927.

10. Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B, et al. Tumor antigen–specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired. Blood. 2009;114(8):1537-1544.

11. Taube JM, Klein A, Brahmer JR, et al. Association of PD-1, PD-1 Ligands, and Other Features of the Tumor Immune Microenvironment with Response to Anti–PD-1 Therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(19):5064-5074.

12. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2010;116(17):3268-3377.

13. Hamanishi J, Mandal M, Iwasaki M, et al. Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor infiltrating CD8 T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(9):3360-3365.

14. Nomi T, Sho M, Akahori T, et al. Clinical Significance and Therapeutic Potential of the Programmed Death-1Ligand/Programmed Death-1Pathway in Human Pancreatic Cancer. Clin Cancer Res. 2007;13(7):2151-2157.

15. Ohigashi Y, Sho M, Yamada Y, et al. Clinical Significance of Programmed Death-1 Ligand-1 and Programmed Death-1 Ligand-2 Expression in Human Esophageal Cancer. Clin Cancer Res. 2005;11:2947-2953.

16. Ghiotto M, Gauithier L, Serriari N, et al. PD-L1 and PD-L2 differ in their molecular mechanisms of interaction with PD-1. Int Immunol. 2010;22(8):651-660.

17. Youngnak P, Kozono Y, Kozono H, et al. Differential binding properties of B7-H1 and B7-DC to programmed death-1. Biochem Biophys Res Commun. 2003;307(3):672-677.

18. Hobo W, Maas F, Adisty N, et al. siRNA silencing of PD-L1 and PD-L2 on dendritic cells augments expansion and function of minor histocompatibility antigen–specific CD8+ T cells. Blood. 2010;116(22):4501-4511.