Immunsystemets signalveje kan sammen styrke responset

Immunbalancen opretholdes via en kombination af aktiverende og inhibitoriske signalveje.^1,2 Inhibitoriske signalveje virker som en sikkerhedsknap, som hurtigt kan slukke for et immunrespons.^3,4 Hæmning via disse signalveje kan derfor begrænse virkningen af aktiverende signaler.⁵

Immunsystemets signalveje arbejder sammen om at regulere de 3 vigtigste faser af et immunrespons: præsentation, infiltration og elimination.

Når først et immunrespons er indledt, kan hver enkelt fase enten forstærke eller begrænse aktiviteten i de efterfølgende faser. Hæmning af antigenpræsentation begrænser antallet af aktiverede cytotoksiske T-celler, der skal infiltrere tumor og dræbe tumorcellerne.⁶ Denne hæmning kan blive gjort vedvarende af de inhibitoriske signaler, der træder i kraft i tumorcellernes eliminationsfase.^7,8 Omvendt kan de aktiveringsveje, som fremmer antigenpræsentation og immuncelleinfiltration, forstærke elimination af tumorceller.⁹

Aktiverende og hæmmende signalveje kombineres for at opretholde immunbalancen

Særlige aktiverende og inhibitoriske receptorer er til stede i alle faser af immunresponset. Da disse faser er gennemgående forskellige, kan en signalvej, der regulerer antigenpræsentation, have en anderledes funktion end én, der modulerer tumorcelleelimination.^3,4,7

Tumorer er i stand til at undvige immunresponset ved at forstærke inhibitoriske signalveje eller supprimere aktiverende signalveje.^10,11,12 Måden, hvorpå aktiverende og inhibitoriske signalveje fungerer sammen, afgør, om immunresponset opretholdes eller svækkes. Aktiverende signalveje er i stand til at samarbejde, så aktiviteten af T- eller NK-celler forstærkes synergistisk eller additivt.^13,14 Tilstedeværelsen af flere inhibitoriske signalveje, herunder immuncheckpointveje, kan derimod øge tumorcellernes mulighed for at undvige immunresponset.¹⁵ Det betyder, at virkningen af aktiverende signaler svækkes, når disse signalveje hæmmes.⁵

Når både inhibitoriske og aktiverende signaler er til stede, afhænger evnen til at forstærke effektorcellernes aktivitet af, hvor omfangsrig og kraftig en hæmning, der sker.⁵

Inhibitoriske signalveje kan virke enten på effektorceller eller non-effektorceller, når immunresponset skal reguleres. Signalveje, der virker på effektorceller, kan direkte modulere antitumor-aktivitet.^3,4,9,16 De signalveje, der virker på non-effektorceller, herunder regulatoriske T-celler, tumorassocierede makrofager og myeloid-afledte suppressorceller, fremmer væksten af cancerceller, fordi de hæmmer effektorcelle-aktivitet.^{6,17,18,19,20,21,22}

Kombineret modulering af forskellige signalveje kan forstærke immunresponset

Prækliniske data tyder på, at modulering af to signalveje mere effektivt aktiverer immunaktivitet sammenlignet med aktivering af kun en enkelt signalvej.^24,25,26,27

Hos Bristol-Myers Squibb vil vi gerne gennem vores forskning fremme forståelsen af, hvordan immunsystemets signalveje interagerer, og identificere kombinationsstrategier, der kan aktivere et effektivt immunrespons.

Relateret

Inspiration

Referencer:

• 1. Leung J, Suh WK. The CD28-B7 family in anti-tumor immunity: emerging concepts in cancer immunotherapy. Immune Netw. 2014;14(6):265-276.
• 2. Long EO, Kim HS, Liu D, Peterson ME, Rajagopalan S. Controlling natural killer cell responses: integration of signals for activation and inhibition. Ann Rev Immunol. 2013;31:227-258.
• 3. Watzl C, Stebbins CC, Long EO. Cutting edge: NK cell inhibitory receptors prevent tyrosine phosphorylation of the activation receptor 2B4 (CD244). J Immunol. 2000;165(7):3548-3548.
• 4. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, et al. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med. 2000;192(7):1027-1034.
• 5. Stark S, Watzl C. 2B4 (CD244), NTB-A and CRACC (CS1) stimulate cytotoxicity but no proliferation in human NK cells. Int Immunol. 2006;18(2):241-247.
• 6. Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. 2016;27(8):1492-1504.
• 7. Parry RV, Chemnitz JM, Frauwirth KA, et al. CTLA-4 and PD-1 receptors inhibit T-cell activation by distinct mechanisms. Mol Cell Biol. 2005;25(21):9543-9553.
• 8. Intlekofer AM, Thompson CB. At the bench: preclinical rationale for CTLA-4 and PD-1 blockade as cancer immunotherapy. J Leukoc Biol. 2013;94(1):25-39.
• 9. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39(1):1-10.
• 10. Spranger S, Spaapen RM, Zha Y, et al. Up-regulation of PD-L1, IDO, and Tregs in the melanoma tumor microenvironment is driven by CD8+ T cells. Sci Transl Med. 2013;5:200ra116.
• 11. Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B, et al. Tumor antigen-specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired. Blood. 2009;114:1537-1544.
• 12. Harlin H, Meng Y, Peterson AC, et al. Chemokine expression in melanoma metastases associated with CD8+ T-cell recruitment. Cancer Res. 2009;69(7):3077-3085.
• 13. Lee SJ, Myers L, Muralimohan G, et al. 4-1BB and OX40 dual costimulation synergistically stimulate primary specific CD8 T cells for robust effector function. J Immunol. 2004;173(5):3002-3012.
• 14. Bryceson YT, March ME, Ljunggren H-G, Long EO. Activation, co-activation, and co-stimulation of resting human NK cells. Immunol Rev. 2006;214:73-91.
• 15. Antonia SJ, Larkin J, Ascierto PA. Immuno-oncology combinations: a review of clinical experience and future prospects. Clin Cancer Res. 2014;20(24):6258-6268.
• 16. Cruz-Munoz ME, Dong Z, Shi X, Zhang S, Veillette A. Influence of CRACC, a SLAM family receptor coupled to the adaptor EAT-2, on natural killer cell function. Nat Immunol. 2009;10(3):297-305.
• 17. Wing K, Onishi Y, Prieto-Martin P, et al. CTLA-4 control over Foxp3+ regulatory T cell function. Science. 2008;322(5899):271-275.
• 18. Deaglio S, Dwyer KM, Gao W, et al. Adenosine generation catalyzed by CD39 and CD73 expressed on regulatory T cells mediates immune suppression. J Exp Med. 2007;204(6):1257-1265.
• 19. Stanley ER, Chitu V. CSF-1 receptor signaling in myeloid cells. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014;6(6):a021857. doi:10.1101/cshperspect.a021857.
• 20. Fallarino F, Grohmann U, You S, et al. The combined effects of tryptophan starvation and tryptophan catabolites down-regulate T cell receptor ζ-chain and induce a regulatory phenotype in naive T cells. J Immunol. 2006;176(11):6752-6761.
• 21. Noy R, Pollard JW. Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy. Immunity. 2014;41(1):49-61.
• 22. Marvel D, Gabrilovich DI. Myeloid-derived suppressor cells in the tumor microenvironment: expect the unexpected. J Clin Invest. 2015;125(9):3356-3364.
• 23. Zhu Y, Knolhoff BL, Meyer MA, et al. CSF1/CSF1R blockade reprograms tumor-infiltrating macrophages and improves response to T-cell checkpoint immunotherapy in pancreatic cancer models. Clin Cancer Res. 2014;74(18):5057-5069.
• 24. Woo SR, Turnis ME, Goldberg MV, et al. Immune inhibitory molecules LAG-3 and PD-1 synergistically regulate T-cell function to promote tumoral immune escape. Cancer Res. 2011;72(4):917-927.
• 25. Chen S, Lee LF, Fisher TS, et al. Combination of 4-1BB agonist and PD-1 antagonist promotes antitumor effector/memory CD8 T cells in a poorly immunogenic tumor model. Cancer Immunol Res. 2014;3(2):149-160.
• 26. Lu L, Xu X, Zhang B, Zhang R, Ji H, Wang X. Combined PD-1 blockade and GITR triggering induce a potent antitumor immunity in murine cancer models and synergizes with chemotherapeutic drugs. J Transl Med. 2014;12:36. doi:10.1186/1479-5876-12-36.
• 27. Curran MA, Montalvo W, Yagita H, Allison JP. PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(9):4275-4280.