Historien om den moderne kræftbehandling

Rigtig mange metoder er gennem tiden blevet afprøvet i forsøget på at finde en kur mod kræft. Det har været én lang videnskabelig, social og kulturel rejse, som på vejen har budt på alskens gruopvækkende eksperimenter, men som også har været afgørende for at nå derhen, hvor vi er i dag. Benny Vittrup er overlæge på kræftafdelingen på Herlev-Gentofte Hospital, og han vil tage os med en tur tilbage i tiden og fortælle om nogle af de vigtigste milepæle i kræftbehandlingens historie.

”Kirurgi har altid været – og er stadig – den vigtigste behandling af kræft. Hvis du kan fjerne kræften, og den ikke har spredt sig, så er det behandlingen. Problemet er bare, at kræft ikke altid bliver, hvor den starter, men gerne vil kolonisere andre steder i kroppen ”, starter Benny Vittrup.

Den kirurgiske kræftbehandling begynder først rigtig i slutningen af 1800-tallet. Den amerikanske kirurg William Halsted betragtes som en af grundlæggerne af moderne kirurgi med indførelsen af en række sterile tiltag og nye bedøvelsesmetoder, som gav helt nye muligheder for at lave store operationer. Halsted blev mest kendt for sine operationer af kvinder med brystkræft, og han stod bag idéen om den radikale mastektomi – et voldsomt indgreb, hvor man ikke blot fjernede selve kræftknuden, men også brystets ’rødder’, så man tog store dele af brystet og de omkringliggende muskler med.

Man troede, at hvis kræften kom igen, så var det, fordi man ikke havde lavet indgrebet stort nok.

”Man troede, at hvis kræften kom igen, så var det, fordi man ikke havde lavet indgrebet stort nok. Man havde ingen forståelse af, at en kræftsvulst er bygget op af celler, der kan løsrive sig lokalt og gennem blod- og lymfebanen bosætte sig alle mulige andre steder i kroppen”, fortæller Benny Vittrup.

I mange år var det en indlysende sandhed, at den radikale mastektomi var den eneste rigtige måde at operere for kræft på. Operationen skamferede og invaliderede mange kvinder og blev brugt helt op til 1980’erne, hvor forsøg viste, at den kunne erstattes af mindre lokale indgreb (lumpektomi) kombineret med stråleterapi og eventuelt systemisk behandling med kemoterapi, hormonterapi og targeteret terapi.

Den usynlige kniv

Strålebehandling blev udviklet i 1920’erne. Det begyndte med opdagelsen af det radioaktive stof radium, som fysikeren Marie Curie stod bag og fik Nobelprisen for i 1911. Curie opdagede, at radium var i stand til at slå væv ihjel inde i kroppen og så muligheden i at benytte radium til at fjerne kræftsvulster. Hvad man ikke var opmærksom på, var dog, at radium også skader raske celler, hvilket blandt andet førte til, at Curie som 66-årig døde af leukæmi som følge af den årelange kontakt med stoffet.

Strålebehandlingen blev med stor begejstring beskrevet som en ’usynlig kniv’, fordi man pludselig kunne komme til steder, hvor man ikke før kunne komme til med kniv – fx i hjernen. Det var på mange måder skelsættende og blev grundlaget for den strålebehandling, vi bruger i dag. Men selvom strålebehandling kunne fjerne en kræftsvulst, kom kræften alligevel tilbage hos mange – selve ’kræftkimet’ var ofte ikke blevet fjernet.

De første forsøg på målrettet terapi

Da risikoen for at få kræft stiger med alderen, var kræft i starten af 1900-tallet ikke en særlig udbredt sygdom. ”Dengang var tidens dræber tuberkulose. Det var det, der slog folk ihjel – før de blev så gamle, at de fik kræft. Tuberkulosen lignede på mange måder kræft ved, at man ikke kunne se eller behandle den, og at den ofte langsomt, men sikkert førte til døden”, forklarer Benny Vittrup.

Dengang var tidens dræber tuberkulose. Det var det, der slog folk ihjel – før de blev så gamle, at de fik kræft.

Det var i forsøget på at finde årsagen til – og dermed en mulig behandling for - tuberkulose og syfilis, at den tyske læge Paul Erlich i slutningen af 1800-tallet skrev sig ind i historiebøgerne som pioner inden for moderne målrettet terapi. En af Erlichs store bedrifter var at finde en måde selektivt at farve mikroorganismer og celler på. Det gjorde det muligt at se og adskille forskellige typer celler fra hinanden, men fødte også ideen om selektivt at kunne dræbe mikroorganismer og kræftceller med kemiske stoffer.

Erlich fik selv tuberkulose, og på en rekreationsrejse til Afrika opdagede han, at nogle mennesker blev syge af slangebid, mens andre, der tidligere var blevet bidt, ikke blev det. De måtte have udviklet stoffer, der kunne fjerne giften. Han kaldte dem ’antistoffer’ uden helt at vide, hvad det var for stoffer - og var en af de første, der gav antistofbehandling i form af ’serumterapi’. På den baggrund udviklede han idéen om de såkaldte ’magic bullets’; at det måtte være muligt at finde lægemidler, der målrettet kunne angribe og dræbe specifikke celler. Omkring 1904 formulerede Erlich begrebet om en moderne mikrobe- og kræftbehandling med de berømte ord: ”Vi skal finde lægemidler, der kan sigte og ramme så præcist som muligt og skade vores egen krop så lidt som muligt.”

Den mission viste sig at være sværere end som så.

Sennepsgas, folinsyre og forrådnelsesbakterier

Under 1. verdenskrig havde lægerne observeret, at en af de giftige gasser, tyskerne brugte i deres krigsførelse - en sennepslugtende gas, der fik navnet ’sennepsgas’ eller ’mustargen’ – ødelagde de hvide blodlegemer hos de mennesker, der blev udsat for gassen. Under 2. verdenskrig havde man en konvention om ikke at bruge giftgasser, men i 1942 satte amerikanerne alligevel i al hemmelighed de to farmakologer Louis Goodman og Alfred Gilman til at undersøge giftvirkningen på mennesker nærmere. De eksperimenterede med mustargen og gav det til uhelbredeligt syge patienter med lymfeknudekræft – og til deres store overraskelse formindskedes kræftknuderne. ”Efter hvad jeg ved, er mustargen den første kemoterapi nogensinde”, fortæller Benny Vittrup.

Umiddelbart efter krigen skete der flere interessante opdagelser, som satte skub i udviklingen. Den amerikanske patolog Sidney Farber opdagede, at hvis han gav børn med akut leukæmi folinsyre, så accelererede canceren. Derfor forsøgte han sig med det omvendte, nemlig at give de syge børn anti-folinsyre (aminopterin). I 1948 kunne han i New England Journal of Medicine publicere, at det gav en kortvarig forbedring hos 5 børn, og artiklen betragtes som en af de mest skelsættende indenfor kræftbehandling.

I 1943 havde biokemikeren Selman Waksman og hans gruppe isoleret stoffet streptomycin fra helt almindelige forrådnelsesbakterier og vist, at det kunne helbrede tuberkulose, der på daværende tidspunkt stadigvæk var langt mere dødelig end kræft. Sideløbende med det fandt han stoffet dactinomycin, der som streptomycin var et antibiotikum, og det viste sig at virke mod blodkræft og nyrekræft hos børn. Det affødte ideen om, at man måtte kunne finde midler mod mikrober og kræft lige i vores baghave. Optimismen var - for en kort stund - stor:

…det var megasvært at finde gifte, som mennesker kunne tåle, men som canceren ikke kunne tåle.

”Nu hvor man endelig havde fundet en behandling mod tuberkulose og en mod - godt nok - sjældne kræftformer, så troede man virkelig på, at man kunne finde en lignende kur mod alle andre kræftformer. Men det viste sig, at det var megasvært at finde gifte, som mennesker kunne tåle, men som canceren ikke kunne tåle”, forklarer Benny Vittrup. Selvom cellegiftene dræbte langt flere kræftceller end normale celler, blev der hele tiden efterladt en lille fraktion af kræftceller, og mange patienter fik derfor tilbagevendende kræftsygdom.

Kræftens måneskud

Da den teknologiske udvikling gjorde, at USA i 1968 lykkedes med at sende en raket til månen, gav det fornyet optimisme til kræftforskningen: ”Man havde det sådan, at hvis man kunne sende en raket til månen, så måtte man simpelthen også kunne kurere kræft.” Det resulterede i ’The Cancer Act’, hvor USA i 1971 bevilgede milliarder af kroner til kræftforskningen.

Man havde det sådan, at hvis man kunne sende en raket til månen, så måtte man simpelthen også kunne kurere kræft.

Desværre gav indsatsen ikke synderligt gode resultater: ”Det var egentlig ret håbløst, for man vidste stadig ikke ret meget om kræftens grundlæggende biologi. Så selvom man screenede og screenede og ledte med lys og lygte efter kemiske midler til en kur – bl.a. hos de der forrådnelsesbakterier og lignende, som man troede, man skulle bruge – så skete der ikke ret meget.”

Et egentligt vendepunkt kom først med teknologiens udvikling i 1980’erne. Med muligheden for at undersøge og forstå det genetiske grundlag for cellebiologi kunne man kigge dybere ind i kræftens maskinrum og bedre forstå, hvad det egentlig var, der gav og drev kræft.

De onkogene år

Igen stod man på skuldrene af pionerer. I 1911 havde virologen Peyton Rous fundet en virus, der kunne give kræft hos høns, og det var derfor nærliggende at tro, at kræft var en virussygdom. Men virologerne Harald Varmus og Mike Bishop fandt i 1982 ud af, at den virus, Rous havde fundet i 1911, var en virus, der ved et ekstremt tilfælde havde fået fat i et kræftfremkaldende gen fra en organisme, og at virus ved at inficere nyt værtsceller kunne inficere genet tilbage til en anden organisme. Det ledte til Varmus’ og Bishops opdagelse af, at der i menneskets arvemasse findes kræftfremkaldende gener – onkogener - der kan virke som igangsættere og speedere på en kræftsygdom.

I 1989 fandt virologen Robert Weinberg og hans gruppe så det første naturligt forekommende kræfthæmmende gen, Rb-genet, hos børn med den sjældne øjensygdom retinoblastom. Nu havde man både speederen og bremsen – yin og yan - i den genetiske forståelse af kræftens biologi.

Det blev klart, at kræft i høj grad var en sygdom i særlige gener, der medførte sygdom i de signalveje, som generne styrede - typisk ved hjælp af særlige enzymer kaldet ’kinaser’. Men ifølge Benny Vittrup var det meget kaotisk med disse fund: ”Vi har over 20.000 gener, og klinikerne havde svært ved at se, hvordan fundene af nye gener og aktiverende kinaser nogensinde skulle blive omsat til klinisk kræftbehandling. Det var svært at finde hoved og hale i regler eller overordnede principper for den måde, gener eller signalveje aktiverede eller slukkede kræftsignaler på.”

I 1990’erne skete der dog flere ting, som Vittrup beskriver som vendepunkter for kræftbehandlingen. Han fremhæver særligt tre tidlige eksempler på succesfuld brug af målrettet onkogen- og signalvejsterapi, der også blev kaldt personlig, målrettet eller targeteret terapi til kræftbehandling.

Det første eksempel knytter sig til den sjældne blodkræftsygdom kronisk myeloid leukæmi (CML). Man havde fundet ud af, at sygdommen opstod som følge af en ombytning af kromosommateriale mellem kromosom 9 og 22, der dannede en hyperaktiv kinase, som fik cellerne til at dele sig uhæmmet. Man ledte efter en hæmmer af den kinase, og det lykkedes for hæmatologen Brian Druker og en kemiker at udvikle et stof, der kunne blokere for kinasen og dermed stoppe den uhæmmede deling af celler. Den første CML-patient fik Drukers stof imatinib i 1993, og i løbet af én nat døde CML-cellerne stort set – uden at patienten fik nogen bivirkninger udover lidt tør hud.

CML er den første type kræft, hvor en medicinsk behandling har kunne give en normal livslængde hos en patient – og stoffet, som Druker fik udviklet, blev på mange måder revolutionært for den medicinske kræftbehandling, idet det kun ramte de syge celler og dermed skånede de raske - til forskel fra stråle– og kemoterapien.

Mange kræftformer bruger et af menneskets stærkeste vækstsystemer, hudens, der styres af epidermale receptorer. Samtidig med udviklingen af imatinib havde den amerikanske kræftlæge Dennis Slamon fundet ud af, at patienter med brystkræft, der havde mange af de såkaldte HER2-receptorer, døde hurtigt af deres sygdom. HER2 virker som onkogene kræftspeedere. Slamon fik derfor den idé at hæmme disse receptorer med et antistof og dermed sænke hastigheden eller helt stoppe den uhæmmede celledeling. Modvilligt fik han et firma til at udvikle antistoffet trastuzumab, og i 1992 viste forsøg, at det rent faktisk virkede – og siden har trastuzumab været standardbehandling af patienter med brystkræft, der har for mange HER2 receptorer i kræftknuden.

Nogenlunde samtidig arbejdede man med at udvikle et antistof til at hæmme et lignende onkogen, HER1, også kendt som EGFR. Udover at styre hudens vækstsystem styrede HER1 også en signalvej, hvor det såkaldte RAS onkogen - oprindeligt påvist i kræftfremkaldende virus i rotter (rat) af Werner Kirsten i 1960-erne - fremmede udviklingen af tyktarmskræft hos mennesker. Antistoffet hedder cetuximab og blev et afgørende stof i behandlingen af tyktarmskræft. Det hævdes at være det første eksempel nogensinde på en targeteret terapi - dog i skarp konkurrence med de to andre.

Idet disse målrettede behandlinger var meget dyre, opstod der er behov for at sikre, at de patienter, der modtog behandlingerne, rent faktisk også havde gavn af dem. Derfor dykkede man lidt dybere ned i behandlingernes effekt og fandt metoder til at identificere, hvilke kræfttyper behandlingerne virkede på, og hvilke de ikke gjorde. Man lærte på den måde at kunne skræddersy behandlingerne i langt højere grad, og derfor kaldes de også ’personlig terapi’. Ved brystkræft skulle HER2 være overrepræsenteret, og ved tyktarmskræft skulle RAS onkogenet være intakt for, at behandlingerne virkede.

Ifølge Benny Vittrup var drømmen, at alle lægemidler kunne udvikles som personlig terapi. Man kaldte f.eks. princippet med at hæmme HER2 med trastuzumab for kræftens drømmebarn. ”Det er bare ikke rigtigt gået den vej”, fortæller han. ”Der er kommet nogle, men slet ikke den flok af drømmebørn, man havde håbet.”

Kroppens eget forsvar

Til gengæld er en helt ny terapiform siden begyndelsen af 10’erne blevet udviklet – nemlig immunterapien, hvor man bruger kroppens eget immunsystem til at angribe kræftcellerne i stedet for at angribe dem direkte. Benny Vittrups reaktion på den type behandling er forbundet med megen optimisme: ”Det var helt vildt for mig at opdage kræftbehandlingsperspektiverne, da immunterapierne kom. Man har vel haft det tillærte eller adaptive immunsystem i omkring 500 millioner år, så man må sige, det har haft nogle år til at træne i. Og hvis man så kan få immuncellerne til at forstå, at de skal angribe kræftcellerne, så bliver det virkelig en effektiv behandlingsform – for de tager det hele.”

Det var helt vildt for mig at opdage kræftbehandlingsperspektiverne, da immunterapierne kom. Man har vel haft det tillærte eller adaptive immunsystem i omkring 500 millioner år, så man må sige, det har haft nogle år til at træne i.

Benny Vittrup tilføjer dog, at det er med det forbehold, at der lige nu er nogle kræftformer, hvor immunterapi ikke virker. Derfor ser den fremtidige kræftbehandling ifølge Benny Vittrup lige nu også ud til at blive en kombination af flere terapier udviklet gennem tiden: ”Man vil fx kombinere stråleterapi eller kemoterapi eller targeteret terapi med immunterapi. Et eksempel er forsøg, hvor man har lavet et antistof, der både er målrettet et onkogen og har molekyler, der tiltrækker immuncellerne, der så kan se, hvad de skal slå ihjel. Men så er der jo også de mange kræftsygdomme, hvor immunterapi ikke virker. Her vil man jo nok skulle bruge stråleterapi, kemoterapi og targeteret terapi i lang tid endnu – men der er grund til en behersket optimisme om, at vi vil kunne finde kuren mod kræft ”, afslutter han.