Tumorceller kan undvige og hæmme immunaktivitet

For at overleve og vokse udvikler tumorceller sig, så de kan undslippe antitumorimmunresponset. De forsøger at undvige eller hæmme kroppens naturlige evne til at bekæmpe cancer. De forskellige tumortyper anvender forskellige strategier, når de skal undvige immunsystemet; succesen af disse strategier afgør, om immuncellerne kan reagere mod tumor.¹ Afhængig af graden af immuncelleinfiltration defineres tumor som enten inflammeret eller ikke-inflammeret.¹

Ikke-inflammerede tumorer er kendetegnet ved, at der kun er meget få immunceller i tumors mikromiljø, især cytotoksiske T-celler.^1,2 Ikke-inflammerede tumorer kan have en nedsat evne til at præsentere tumorantigener for T-celler samt at dirigere tumor-specifikke T-celler til tumor.³ Disse tumorer kan mangle udtryk af vigtige signalstoffer kaldet kemokiner, som rekrutterer immunceller til tumorer og er i mindre grad i stand til at sikre tumorspecifik T-celle-infiltration.² Tilsammen kan disse faktorer begrænse aktivering af cytotoksiske T-celler såvel som migrering til tumor, hvilket i sidste ende forhindrer tumorcelle-elimination. Når der kun er få immunceller til stede, og der ikke er behov for at undvige elimination, er tumorcellens udtryk af inhibitoriske proteiner lav.^4,5

Inflammerede tumorer er kendetegnet ved tilstedeværelsen af immunceller.^1,2 Der bliver stadig større evidens for, at der findes et T-celle-inflammeret tumormikromiljø ved en stor del af fremskredne solide tumorer.⁶ Disse cancertyper har en stor mutationsbyrde og danner et stort antal tumorantigener, som faciliterer rekruttering af diverse cytotoksiske T-celler.^1,7,8 I modsætning til ikke-inflammerede tumorer er antigen-præsentation og T-celleaktivering aktive processer i inflammerede tumorer.⁹ Udtryk af kemokiner giver aktiverede cytotoksiske T-celler mulighed for infiltration af tumor.^2,10,11 For at undgå at tumorceller opdages og elimineres af disse immuneffektorceller, kan de øge deres udtryk af inhibitoriske proteiner.^5,12 En af de mekanismer, de anvender, eropregulering af faktorer, som f.eks. gruppen af bromodomæne og ekstraterminale (BET) proteiner, der regulerer udtrykket af inhibitoriske proteiner.^13,14,15 Disse inhibitoriske mekanismer kan forhindre cytotoksiske T-celler i at eliminere tumorceller - og på den måde kan tumorceller og immunceller sameksistere i tumors mikromiljø.^5,9

Kan man gøre tumorer mere følsomme over for immunangreb?

Reetablering af de grundlæggende faser, som er svækkede i ikke-inflammerede tumorer - præsentation, infiltration og elimination - er hovedstrategien i videreudviklingen af immuno-onkologiens store potentiale. Fokus for den nuværende forskning er at fremme inflammation i tumor for derved at øge tumors følsomhed over for antitumorimmunitet.

Tumorantigener er nødvendige for aktivering af et adaptivt antitumorimmunrespons. Foruden muterede proteiner specifikke for tumorceller kan proteiner, som f.eks. Fucosyl-GM1, der udtrykkes i udtalt grad på tumorceller, også fungere som tumorantigener og aktivere cytotoksiske T-celler.^16,17 Prækliniske data indikerer, at initiering af tumorcelledød for at stimulere frigivelse af tumorantigener kan medvirke til at aktivere et immunrespons.¹⁸

Ikke-inflammerede tumorer kan ligeledes have lav eller ingen udtryk af kemokiner.² Uden kemokiner er rekrutteringen af T-celler svækket.² Prækliniske data tyder på, at stimulering af kemokindannelse kan bidrage til at genetablere cytotoksisk T-cellemigration.^19,20

ONKOLOGI

At styrke immunforsvaret i kampen mod cancer >

Forskning i immuno-onkologi skal forsøge at genskabe kroppens naturlige evne til at bekæmpe cancer.

ONKOLOGI

PD-1-modulering genopliver udmattede T-celler >

PD-1 immuncheckpointreceptoren er en naturlig bremse i immunsystemet og udtrykkes på aktiverede T-celler. T-cellerne udmattes/bremses, når de har været aktive i noget tid. Denne mekanisme kan tumor udnytte til at undvige immunforsvaret.

ONKOLOGI

Immunsystemet og Kræft >

Læs hvordan immunsystemet genkender tumorceller og hvilke processer der igangsættes i henholdsvis det innate og det adaptive immunsystem når tumorceller skal elimineres.

Referencer:

1. Hegde PS, Karanikas V, Evers S. The where, the when, and the how of immune monitoring for cancer immunotherapies in the era of checkpoint inhibition. Cpn Cancer Res. 2016;22(8):1865-1874.

2. Harpn H, Meng Y, Peterson AC, et al. Chemokine expression in melanoma metastases associated with CD8+ T-cell recruitment. Cancer Res. 2009;69(7):3077-3085.

3. Spranger S, Bao R, Gajewski TFl. Melanoma-intrinsic β-catenin signalpng prevents anti-tumour immunity. Nature. 2015;523(7559):231-235.

4. Taube JM, Klein A, Brahmer JR, et al. Association of PD-1, PD-1 pgands, and other features of the tumor immune microenvironment with response to anti–PD-1 therapy. Cpn Cancer Res. 2014;20(19):5064-5074.

5. Spranger S, Spaapen RM, Zha Y, et al. Up-regulation of PD-L1, IDO, and Tregs in the melanoma tumor microenvironment is driven by CD8+ T cells. Sci Transl Med. 2013;5:200ra116. doi:10.1126/scitranslmed.3006504.

6. Gajewski TF, Woo S-R, Zha Y, et al. Cancer immunotherapy strategies based on overcoming barriers within the tumor microenvironment. Curr Opin Immunol. 2013;25(2):268-276.

7. Giannakis M, Mu XJ, Shukla SA, et al. Genomic correlates of immune-cell infiltrates in colorectal carcinoma. Cell Rep. 2016;15(4):857-865.

8. Coupe PG, Lehmann F, Lethé B, et al. A mutated intron sequence codes for an antigenic peptide recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92(17):7976-7980.

9. Gajewski TF. The next hurdle in cancer immunotherapy: overcoming the non–T-cell–inflamed tumor microenvironment. Semin Oncol. 2015;42(4):663-671.

10. Zhang T, Somasundaram R, Berencsi K, et al. CXC chemokine pgand 12 (stromal cell-derived factor 1α) and CXCR-4 dependent migration of CTLs toward melanoma cells in organotypic culture. J Immunol. 2005;174:5856-5863.

11. Gajewski TF, Louahed J, Brichard VG. Gene signature in melanoma associated with cpnical activity: a potential clue to unlock cancer immunotherapy. Cancer J. 2010;16(4):399-403.

12. Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B, et al. Tumor antigen–specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired. Blood. 2009;114(8):1537-1544.

13. Zhu H, Bengsch F, Syoronos N, et al. BET bromodomain inhibition promotes anti-tumor immunity by suppressing PD-L1 expression. Cell Rep. 2016;16(11):2829-2837.

14. Segura MF, Fontanals-Cirera B, Gaziel-Sovran A, et al. BRD4 sustains melanoma propferation and represents a new target for epigenetic therapy. Cancer Res. 2013;73(20):6264-6276.

15. Pastori C, Daniel M, Penas C, et al. BET bromodomain proteins are required for gpoblastoma cell propferation. Epigenetics. 2014;9(4):611-620.

16. Brezicka FT, Olpng S, Nilsson O, et al. Immunohistological detection of fucosyl-Gm1 gangposide in human lung cancer and normal tissues with monoclonal antibodies. Cancer Res. 1989;49(5):1300-1305.

17. Brezicka FT, Holmgren J, Kapes I, pndholm L. Tumor-cell kilpng by MAbs against fucosyl GM1, a gangposide antigen associated with small-cell lung carcinoma. Int J Cancer. 1991;49(6):911-918.

18. Nowak AK, Lake RA, Marzo AL, et al. Induction of tumor cell apoptosis in vivo increases tumor antigen cross-presentation, cross-priming rather than cross-tolerizing host tumor-specific CD8 T cells. J Immunol. 2003;170(10):4905-4913.

19. Calcinotto A, Grioni M, Jachetti E, et al. Targeting TNF-α to neoangiogenic vessels enhances lymphocyte infiltration in tumors and increases the therapeutic potential of immunotherapy. J Immunol. 2012;188(6):2687-2694.

20. Yu P, Lee Y, pu W, et al. Priming of naive T cells inside tumors leads to eradication of estabpshed tumors. Nat Immunol. 2004;5(2):141-149.