CTLA-4 forhindrer langvarigt immunrespons

Cytotokisisk T-Lymfocyt-associeret-Antigen-4 (CTLA-4) er en immuncheckpointreceptor, der udtrykkes på overfladen af T-celler. Den er en af de checkpointveje, der er forsket mest i.^1,2 I det normale immunrespons vil eksponering for antigener igangsætte T-cellernes aktiveringsproces.³ Antigenpræsentation alene er imidlertid ikke tilstrækkeligt til at fremkalde et immunrespons.⁴ Et yderligere signal sikrer, at aktiveringen enten fortsætter eller afbryder processen.^5,6 CD28-receptoren indleder et immunrespons.5 CTLA-4 konkurrerer med CD28 og forhindrer aktivering for at bevare balancen, når immunsystemet er overaktivt.^6,7 CTLA-4 findes også på regulatoriske T-celler (Treg-celler). Her spiller den en afgørende rolle i suppression af T-celleaktivitet.⁸

Tumorceller anvender CTLA-4-signalvejen til at supprimere initiering af det normale immunrespons, hvilket resulterer i nedsat T-celleaktivering og nedsat evne til at proliferere til hukommelses-T-celler.^9,10

Langvarig immunitet svækkes af mekanismer som CTLA-4

Med en næsten uendelig levetid sørger hukommelses-T-celler for langvarig immunitet.¹¹ Efter at have været eksponeret for tumorantigen kan hukommelses-T-celler senere genkende og øjeblikkeligt opbygge et immunrespons mod tumor.¹² Tilstedeværelsen af hukommelses-T-celler er forbundet med langtidsoverlevelse og en lavere risiko for tumorrecidiv.^13,14

CTLA-4-signalering mindsker hukommelses-T-cellers evne til at opretholde et respons, og ødelægger derved en af de vigtigste forudsætninger for vedvarende immunitet.¹⁵

Hæmning af CTLA-4 genopretter immunitet

Prækliniske data viser, at behandling med bestemte antistoffer mod CTLA-4 kan genoprette et immunrespons blandt andet ved akkumulering af og overlevelse af Hukommelses-T celle.^16,17

Der forskes fortsat i at forstå disse signalveje.

Relateret

Inspiration

Referencer:

• 1. Perkins D, Wang Z, Donovan C, et al. Regulation of CTLA-4 expression during T cell activation. J Immunol. 1996;156(11):4154-4159.
• 2. Le Mercier I, Lines JL, Noelle RJ. Beyond CTLA-4 and PD-1, the generation Z of negative checkpoint regulators. Front Immunol. 2015;6:418: doi:10.3389/fimmu.2015.00418.
• 3. Chen L, Flies DB. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol. 2013;13(4):227-242.
• 4. Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade. Science. 1996;271(5256):1734-1736.
• 5. Linsley PS, Brady W, Grosmaire L, Aruffo A, Damle NK, Ledbetter JA. Binding of the B Cell Activation Antigen B7 to CD28 Costimulates T Cell Proliferations and Interleukin 2 mRNA Accumulation. J Exp Med. 1991;173(3):721-730.
• 6. Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, et al. CTLA-4 Can Function as a Negative Regulator of T Cell Activation. Immunity. 1994;1(5):405-413.
• 7. Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, Lynch WP, Bluestone JA, Sharpe AH. Loss of CTLA-4 Leads to Massive Lymphoproliferation and Fatal Multiorgan Tissue Destruction, Revealing a Critical Negative Regulatory Role of CTLA-4. Immunity. 1995;3(5):541-547.
• 8. Wing K, Onishi Y, Prieto-Martin P, et al. CTLA-4 Control over Foxp3+ Regulatory T Cell Function. Science. 2008;322(5899):271-275.
• 9. Contardi E, Palmisano GL, Tazzari PL, et al. CTLA-4 is constitutively expressed on tumor cells and can trigger apoptosis upon ligand interaction. Int J Cancer. 2005;117(4):538-550.
• 10. Xia Y, Medeiros JL, Young KH. Immune checkpoint blockade: Releasing the brake towards hematological malignancies. Blood Rev. 2015. pii: S0268-960X(15)00091-0. doi:10.1016/j.blre.2015.11.003. [Epub ahead of print].
• 11. Lau LL, Jamieson BD, Somasundaram T, Ahmed R. Cytotoxic T-Cell memory without antigen. Nature. 1994;369(6482):648-652.
• 12. Viega-Fernandes H, Walter U, Bourgeois C, McLean A, Rocha B. Response of naïve and memory CD8+T cells to antigen stimulation in vivo. Nat Immunol. 2000;1(1):47-53.
• 13. Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, et al. Type, Density, and Location of Immune Cells Within Human Colorectal Tumors Predict Clinical Outcome. Science. 2006;313(5795):1960-1964.
• 14. Fridman WH, Pagès F, Sautès-Fridman C, Galon J. The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):298-306.
• 15. Chambers CA, Sullivan TJ, Truong T, Allison JP. Secondary but not primary T cell responses are enhanced in CTLA-4-deficient CD8+ T cells. Eur J Immunol. 1998;28(10):3137-3143.
• 16. Pedicord VA, Monalvo W, Leiner IM, Allison JP. Single dose of anti–CTLA-4 enhances CD8+ T-cell memory formation, function, and maintenance. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;109(1):266-271.
• 17. Peggs KS, Quezada SA, Chambers CA, Korman AJ, Allison JP. Blockade of CTLA-4 on both effector and regulatory T cell compartments contributes to the antitumor activity of anti–CTLA-4 antibodies. J Exp Med. 2009;206(8):1717-1725.
• 18. Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;11:252-264.
• 19. Spencer C. Wei, Colm R. Duffy, James P. Allison: Fundamental Mechanisms of Immune Checkpoint Blockade Therapy. AACR 2018 August;1069-1086.